銅関連慢性肝炎（犬種特異的）

概要

肝細胞内への遺伝性銅蓄積により進行性肝炎を起こす、ベドリントンテリア、ラブラドール、その他に多発。

主な症状

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臨床徴候

犬における銅関連慢性肝炎の臨床徴候は消化管病変の部位と病態により異なる。上部消化管: 嘔吐・吐血・食欲不振。小腸: 下痢（小腸性: 量多・回数少・体重減少を伴う）・嘔吐・腹痛。大腸: 下痢（大腸性: 量少・回数多・粘液・血便・テネスムス）。急性腹症: 強い腹痛・嘔吐・ショック徴候・腹部触診で腫瘤や緊張感（GDV・腸捻転・腸閉塞）は緊急評価が必要。

原因

遺伝性犬種特異的遺伝子欠損：COMMD1欠失（ベドリントン常染色体劣性）、ATP7A/ATP7B変異（ラブラドール—保護的とリスク修飾アレル）、他の遺伝因子（ウェスティ、ドーベルマン、スカイテリア、ダルメシアン、コッカースパニエル）。食事銅>2-3 mg/1000 kcalが遺伝的感受性犬の蓄積に寄与。ほとんどの市販食は素因犬種にとって最適レベルを超える銅含有。

病態生理

銅関連慢性肝炎（CACH）は銅恒常性遺伝子の遺伝的欠損による過剰肝銅蓄積で発症。最も特性化された型はベドリントンテリア銅中毒症—COMMD1遺伝子の常染色体劣性欠失で胆道銅排泄失敗（ヒトWilson病ATP7B変異と類似だが異なる）。ベドリントンは生涯にわたって銅を漸増性蓄積し、ホモ接合罹患犬では2-7歳までに肝濃度5,000-10,000 ppm乾燥重量超過（正常<400 ppm）。他の素因確立犬種：ラブラドール（ATP7AとATP7B変異—Fieten 2018、米国ラブラドール集団の約15-25%罹患）、ウェスティ（可変）、ドーベルマン（銅蓄積を伴う混合慢性肝炎）、スカイテリア（重度）、ダルメシアン（銅関連）、アメリカン/イングリッシュコッカースパニエル（混合）。病態：銅は門脈血銅曝露によりまず門脈周囲肝細胞（zone 1）に蓄積、後に小葉中心性に拡散。過剰銅がFenton様反応でROSを生成し肝細胞膜、ミトコンドリア、DNAに酸化損傷—アポトーシス、壊死、慢性炎症を引き起こす。組織学的進行：銅蓄積→肝細胞空胞化→限局性壊死性炎症→架橋線維化→小結節性肝硬変→末期肝不全。臨床徴候は典型的に中年犬（3-10歳）の亜急性-慢性—PU/PD、体重減少、嘔吐、食欲不振、肝性脳症、腹水、進行例で黄疸。大量銅の循環内放出による急性溶血性危機の可能性（Coombs陰性溶血、メトヘモグロビン血症、急性肝不全）。

診断

銅関連慢性肝炎（犬種特異性）の診断は肝生検による銅定量（>400 μg/g DW で異常、>2,000 μg/g DWで毒性レベル）と組織学的評価が確定的。ローダニン染色/ルベアン酸染色で肝細胞内銅蓄積を可視化。生化学：ALT・ALP上昇（初期は軽度、進行に伴い顕著）。銅蓄積→酸化ストレス→壊死→炎症→線維化の病態。血清銅・セルロプラスミン測定。超音波で肝実質エコー輝度の変化、進行例で肝硬変。好発犬種：ベドリントン・テリア（COMMD1変異）、ラブラドール（ATP7A/ATP7B多型）、ドーベルマン、ウエスティ。鑑別：特発性慢性肝炎、薬剤性肝障害、反応性肝炎。遺伝子検査が一部犬種で利用可能。

治療

集学的：銅キレート、食事銅制限、肝保護、抗線維化療法。定量銅分析（ゴールドスタンダード—正常<400 ppm乾燥重量、異常>600、重度>1500 ppm）とロダニン染色（顆粒状銅視認）併用の肝生検が診断確定と治療指針。PT/aPTT延長あればビタミンK1 5 mg/kg SC q12h x 2-3日で術前凝固検査対処。D-ペニシラミン10-15 mg/kg PO BID空腹時（食事1時間前）が第一選択銅キレート—銅尿として尿排泄に銅動員、肝銅正常化まで6-12ヶ月継続、有意な副作用（食欲不振、嘔吐、自己免疫症候群、皮膚炎）が忍容性制限。トリエンチン10-15 mg/kg PO BIDが忍容性優れる代替キレート、特にD-ペニシラミン副作用が使用制限する際に有用。テトラチオモリブデン酸（犬で実験的だがヒトWilson病で使用）が潜在的有用。銅正常化後の維持療法：亜鉛グルコン酸または亜鉛酢酸塩5-10 mg/kg PO BID-TID空腹時（腸細胞でメタロチオネイン誘導し食事銅結合）—血清亜鉛目標200-400 μg/dL、生涯継続。<2 mg/1000 kcalの厳格食事銅制限：Hill l/d、ロイヤルカナンHepatic、Purina HA Liver Care、または肝臓栄養士相談の手作り食。羊肉、内臓肉、貝類、チョコレート、マッシュルーム、ナッツ（高銅）回避。蒸留水または低銅水使用。肝保護：SAMe 20 mg/kg PO SID（グルタチオン補充、抗酸化）、シリマリン/シリビン50-250 mg/犬 PO SID、ウルソデオキシコール酸10-15 mg/kg PO SID、ビタミンE 10-15 IU/kg PO SID。抗線維化：シリビン/シリマリン（軽度）、低用量コルヒチン0.025-0.03 mg/kg PO SID（議論あり）。肝性脳症あれば治療（ラクツロース0.25-0.5 mL/kg PO TIDを1日2-3回軟便目標で滴定、低タンパク食、難治例にアンピシリンまたはネオマイシン）。門脈圧亢進/腹水管理（スピロノラクトン1-2 mg/kg PO BID＋フロセミド1-2 mg/kg PO BID）。肝酵素を1-3ヶ月毎、肝生検で銅定量を治療6-12ヶ月で再検。ベドリントンのCOMMD1 DNA検査はOptiGen/CombiBreed、ラブラドールのATP7A/ATP7BはWisdom Panel/Embarkで利用可。

予防

遺伝スクリーニング：全ベドリントンを繁殖前にDNA検査（常染色体劣性—ホモ接合罹患、ヘテロ接合キャリアは発症しないがリスク伝達）。キャリアはクリア犬とのみ繁殖可。ラブラドールのATP7A/B遺伝子型判定で早期介入のための高リスク個体同定。素因犬種の2-3歳から年1回ALTスクリーニング、持続上昇あれば肝生検。素因犬種は無症候でも生涯銅制限食—蓄積率低減。銅強化サプリ/マルチビタミン回避。遺伝的高リスク犬の予防的亜鉛補充。

予後

診断時病期と犬種により可変。迅速キレートと食事管理ありの肝硬変前疾患—極めて良好（生存期間中央値5年以上、コンプライアンス良好なら通常寿命）。確立された肝硬変—慎重（1-3年）。肝性脳症または難治性腹水—極めて不良（数ヶ月）。ホモ接合COMMD1変異ベドリントンは介入なしで必発するが治療で進行予防可能。中等度遺伝リスクのラブラドールはスクリーニングと早期介入から最大の利益。生涯治療コミットメントと食事制限を飼い主に理解させる。

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