肉芽腫性髄膜脳炎（GME）

概要

血管周囲性肉芽腫性炎症を特徴とする非感染性CNS炎症性疾患。犬の原因不明髄膜脳炎（MUE）スペクトラムの一部--壊死性髄膜脳炎（NME：パグ脳炎）・壊死性白質脳炎（NLE）を含む。好発品種：小型犬（プードル・マルチーズ・パグ・チワワ・ヨークシャー・テリア・ダックスフント・ビションフリゼ）。性差：雌が2倍多い。年齢：通常2〜8歳。3つの臨床形態：(1)播種性GME：多巣性症状（最多）、急性/亜急性進行；(2)限局性GME：単発颅内腫瘤病変（腫瘍を模倣）；(3)視神経型GME：急性失明・乳頭浮腫・エピソード性進行。治療なしでは急速進行--数週間で致死的。

主な症状

原因

原因不明（特発性自己免疫）。品種・性差素因は遺伝的成分を示唆。提唱されたトリガー：ウイルス感染（CDV分子模倣）、未知CNS抗原に対する異常免疫反応。CSF/脳組織から感染性病原体は分離されていない。

病態生理

GMEは原因不明の無菌性肉芽腫性炎症過程。提唱される機序：(1)自己免疫性T細胞介在性：血管周囲浸潤は主にT細胞（主にCD8+細胞傷害性T細胞）とマクロファージ（肉芽腫形成）から構成。BBBの破綻によりT細胞がCNSに侵入。感染性トリガー（ウイルス--CDV等）との分子模倣が提唱されているが抗原は未同定。(2)病的肉芽腫形成：活性化マクロファージが未知のCNS抗原を包囲→ウィルヒョウ=ロビン腔の血管周囲カフに集合→脳実質内の肉芽腫性病変に合体。(3)補体と自然免疫：一部の症例で血管壁のIgG沈着＋補体活性化。(4)遺伝的感受性：品種素因（小型犬）→MHCクラスII対立遺伝子の可能性。組織傷害：拡大する肉芽腫による直接的機械的圧迫、サイトカイン（TNF-alpha・IL-1・IL-6）介在性神経傷害、BBB破綻による浮腫、白質脱髄。限局性GME：単発大型肉芽腫（2〜3 cm）が脳腫瘍を模倣--腫瘤効果＋周囲浮腫でICP上昇。NME/NLE区別：NME（パグ・マルチーズ・チワワ）=灰白質壊死＋肉芽腫性炎症；NLE（フレンチ・ブルドッグ・ヨークシャー・テリア）=白質壊死。全形態：血管周囲リンパ球/組織球性カフィング。

治療

免疫抑制（主軸）：(1)プレドニゾロン2〜4 mg/kg/日PO（初期）--炎症の急速抑制（数日以内に反応）；臨床反応に基づいて3〜6ヶ月かけてテーパー；再発予防には長期維持低用量（0.5 mg/kg EOD）が多くの場合必要。(2)シクロスポリン5〜10 mg/kg/日PO（修飾シクロスポリン/アトピカ）：カルシニューリン阻害薬--IL-2とT細胞活性化を遮断；プレドニゾロンとの併用（ステロイド節減）；トラフレベル監視（目標200〜400 ng/mL）。(3)シタラビン（Ara-C）50 mg/m2 SC q12h×4回、3〜4週毎反復：シトシンヌクレオシドアナログ--BBB通過・急速分裂免疫細胞のDNA合成阻害；組み合わせプロトコルで生存改善の強力なエビデンス；第一選択組み合わせ：プレドニゾロン＋シタラビン。(4)プロカルバジン25〜50 mg/m2 PO/日：アルキル化剤；BBB通過；シタラビン失敗時または維持療法。(5)ミコフェノール酸モフェチル10 mg/kg PO q12h。(6)ロムスチン（CCNU）60〜70 mg/m2 PO q6〜8週：脂溶性アルキル化剤--優秀なBBB通過。急性重症（ICP危機）：マニトール0.5〜1.0 g/kg IV 20分かけて；デキサメタゾン0.2 mg/kg IV。限局性（外科オプション）：単発病変の腫瘍減量術＋免疫抑制。放射線：全脳照射（18〜24 Gy/3分割）で一部の限局性GMEに1年生存改善。

予防

確立された予防法なし。遺伝子検査なし。好発犬種では免疫抑制因子（ストレス・併発疾患）を回避。

予後

播種性GME＋プレドニゾロン単独：生存期間中央値30〜120日。プレドニゾロン＋シタラビン組み合わせ：一部の研究で中央値2〜3年。限局性GME：播種性より良好；外科＋免疫抑制で長期寛解の可能性。視神経型GME：視力予後不良（永久失明が多い）。NME（壊死性）：古典的GMEより一般的に悪化。ステロイドテーパー時に再発が多い--ほとんどの犬で生涯免疫抑制が必要。

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