ブルテリア致死的先端皮膚炎

概要

ブルテリアの遺伝性亜鉛代謝障害で重度の皮膚病変と免疫不全を起こす。

主な症状

原因

MKLN1遺伝子7塩基対欠失（第14染色体）—ブルテリアとミニチュアブルテリアの常染色体劣性。両親ともキャリアであることが必要、子孫の25%が罹患。ブルテリア集団のキャリア頻度約12-15%。粗悪食からの後天性亜鉛欠乏はLADを起こさない—LADは原発性遺伝障害。

病態生理

ブルテリアとミニチュアブルテリアの致死的先端皮膚炎（LAD）は第14染色体MKLN1（Muskelin 1）遺伝子の7塩基対欠失による常染色体劣性亜鉛代謝障害（Bauer 2018）。MKLN1は小胞輸送とリソソーム分解に関与するkelchドメイン含有足場タンパク、機能喪失で腸管亜鉛吸収機構（おそらく亜鉛トランスポーターZIP4/SLC39A4輸送調節異常）が障害され、正常-増加食事摂取量にもかかわらず機能的亜鉛欠乏を生じる。亜鉛は>300の酵素（DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、アルカリホスファターゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ）の必須補因子、機能的亜鉛欠乏が以下を破綻：(1)上皮完全性—爪囲炎、過角化、肉球亀裂、開孔部周囲皮膚炎（眼、口、鼻、肛門）、全身性皮膚鱗屑、(2)T細胞媒介免疫—反復性細菌性肺炎（特に口腔病変からの誤嚥）、膿皮症、外耳炎、致死的感染を伴う重度免疫不全、(3)成長—重度発育遅延、発育不全、(4)繁殖—雄の精巣萎縮。疾患は6-10週齢の仔犬で特徴的硬い歩様（「致死的」と誤称されたのは罹患仔犬が治療しても歴史的に死亡したため）、深亀裂を伴う肉球過角化、白色被毛希釈（亜鉛依存性メラニン合成障害）、反復性感染で発症。若年性蜂窩織炎（ステロイド反応性）、皮膚虫症（皮膚掻爬でDemodex）、落葉状天疱瘡（細胞診で表皮細胞解離）、亜鉛反応性皮膚症（ハスキー、マラミュートで後天性—亜鉛補充で反応するがLADは亜鉛に反応しない）と鑑別。

治療

治療困難—LADは経口または非経口亜鉛補充に反応しない（後天性亜鉛反応性皮膚症と異なる）、根底の欠陥が吸収ではなく細胞内亜鉛利用にあることを反映。QOL延長のための支持療法が目標。診断確定：ブルテリア犬種の特徴的臨床徴候、MKLN1遺伝子検査（Genoscoper、Embark、Wisdom Panel）で診断確定—ホモ接合欠失＝罹患。CBC（好酸球増多、リンパ球減少多い）、生化学（機能的欠乏にもかかわらず亜鉛値正常—測定は誤誘導）、皮膚生検（表皮アポトーシス所見減少を伴う錯角化過角化）、感染病変の細菌/真菌培養。積極的集学的管理：(1)皮膚ケア—抗菌シャンプー（クロルヘキシジン4%）、角質溶解シャンプー（サリチル酸＋硫黄）の毎日入浴、限局性病変に外用ムピロシンまたはフシジン酸、希釈クロルヘキシジンの足浴、潰瘍化予防のため柔軟寝具。(2)反復性感染への抗生剤—可能なら培養指向、広域アモキシシリン-クラブラン酸12.5-25 mg/kg PO BID、セファレキシン22-30 mg/kg PO BID、または耐性膿皮症にフルオロキノロン、長期低用量抗生剤予防が必要な場合あり。(3)肺炎管理—エピソード中はIV抗生剤、酸素、ネブライゼーション、coupageを積極的、肺炎死亡率極めて高い。(4)栄養サポート—高品質均衡食（亜鉛補充は無効だが十分な栄養重要）、脂溶性ビタミン補充、食欲不振なら経腸栄養チューブ考慮。(5)NSAIDs（カルプロフェン4.4 mg/kg PO SID）またはオピオイド（ブプレノルフィン0.02 mg/kg PO TID）で重度爪囲炎/足部疼痛の疼痛管理。(6)免疫調節薬—シクロスポリン5 mg/kg PO SIDが一部症例で経験的有効だが全体的反応不良。多くの罹患仔犬は難治性感染、肉球病変による重度疼痛、またはQOLのため6ヶ月-2歳で安楽死。ブリーダーへの遺伝カウンセリング必須。 [ECVN:Block] 【補助療法オプション — Equine & Canine Vet Nutrition (caninevet.jp)】 • For Antioxidant (アスタキサンチン+SOD+VitE+システイン): 抗酸化・慢性疾患免疫サポート

予防

繁殖用全ブルテリアとミニチュアブルテリアにMKLN1遺伝子検査（Genoscoper、Embark、Wisdom Panel）—ホモ接合（罹患）とキャリア犬を繁殖プログラムから除外、またはキャリアはホモ接合クリア（正常）犬のみと繁殖し子孫検査。キャリア頻度12-15%でスクリーニングが特に重要。仔犬購入者にLAD遺伝学教育。ブルテリアクラブオブアメリカと同様の犬種クラブが遺伝健康プログラム維持。

予後

極めて不良。ほとんどの罹患犬は6ヶ月-2歳で死亡または安楽死。集中的支持療法でも4歳までの生存稀。主な死因：細菌性肺炎（最多）、難治性爪囲炎による重度足部疼痛、全身性感染、敗血症、QOL低下による飼い主の安楽死選択。様々な治療試験にもかかわらず長期生存者の報告なし。

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